Феномен ноцебо в медицине

Авторы: Винфрид Хаусер, Эрнил Хансен, Пол Энк

Пер. с англ. Н.Д. Фирсовой

 

«Слова – самый мощный инструмент, которым обладает врач, но слова, как обоюдоострый меч, могут исцелять, а могут ранить» Бернард Лаун.

Эффект ноцебоВзаимодействие врача и пациента и ожидания пациента от лечения могут иметь значительные последствия, как положительные, так и отрицательные. Положительное влияние коммуникации между врачом и пациентом, ожидания от лечения фиктивным лекарством, называемое эффектом плацебо, известно уже много лет и широко изучается. Эффективность плацебо была продемонстрирована для субъективных симптомов, таких как боль и тошнота. Научный консультативный совет Немецкой медицинской ассоциации опубликовал заявление о плацебо в медицине в 2010 году.

Метод

Противоположность феномена плацебо, феномен ноцебо, недавно привлек широкое внимание ученых и клиницистов. Поиск по базе данных PubMed 5 октября 2011 года показал 151 публикацию на тему «ноцебо» по сравнению с более чем 150 000 по «плацебо». После отсеивания всех статей, посвященных плацебо-контролируемым исследованиям лекарственных средств, осталось около 2200 исследований, посвященных эффекту плацебо. Данные об эффекте ноцебо гораздо более скудны. Из 151 публикации немногим более 20% были эмпирическими исследованиями, остальное – письма редактору, комментарии, редакционные статьи и обзоры.

Мы намереваемся показать нейробиологические механизмы феномена ноцебо. Кроме того, для того, чтобы ознакомить клиницистов с феноменом ноцебо в их повседневной работе, мы представляем исследования феноменов ноцебо в рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях и в клинической практике (медикаментозная терапия и хирургия). Наконец, мы обсудим этические проблемы, следующие из феномена ноцебо, который может быть вызван информированием пациента относительно назначенного лечения, и опишем возможные решения.

 

Определение феномена ноцебо

Термин «ноцебо» первоначально был придуман, чтобы дать название отрицательному эквиваленту феномена плацебо и провести различие между желаемыми и нежелательными эффектами плацебо (в роли плацебо выступали фиктивные лекарства или ложные вмешательства, например, имитируемая операция). «Ноцебо» означал неактивное вещество или неэффективную процедуру, вызывающие негативные ожидания (например, давать фиктивные лекарства и указывать на нарастание симптомов).

«Плацебо» и «ноцебо» сейчас используются в другом смысле: последствия каждого медицинского вмешательства, например, введения лекарств или психотерапии, делятся на специфические и неспецифические. Специфические эффекты вызваны характерными элементами вмешательства. Неспецифические эффекты лечения называются эффектами плацебо, когда они полезны, и эффектами ноцебо, когда они вредны.

Плацебо и ноцебо рассматриваются как психобиологические явления, которые возникают из терапевтического контекста во всей его полноте, включая фиктивные процедуры, ожидания пациентов от лечения и предыдущий опыт, вербальные и невербальные сообщения человека, осуществляющего лечение, и взаимодействие между этим человеком и пациентом.

Термин «эффект ноцебо» охватывает новые или увеличивающиеся симптомы, возникающие во время фиктивного лечения, например, в группе плацебо клинического испытания или в результате преднамеренного или непреднамеренного внушения и/или отрицательных ожиданий. «Реакция ноцебо» используется для обозначения новых и ухудшающихся симптомов, которые вызваны отрицательными ожиданиями со стороны пациента и/или отрицательными вербальными и невербальными сообщениями со стороны лечащего врача без какого-либо (либо фиктивного) лечения.

 

Экспериментальное исследование ноцебо

Экспериментальное исследование ноцебо направлено на решение трех центральных вопросов:

  1. Вызваны ли эффекты ноцебо теми же психологическими механизмами, что и эффекты плацебо, т.е. обучение (кондиционирование) и реакция на ожидания?
  2. Основаны ли эффекты плацебо и ноцебо на одних и тех же или на разных нейробиологических событиях?
  3. Отличаются ли предикторы эффектов ноцебо от таковых для эффектов плацебо?

Психологические механизмы

Проверенные механизмы реакции плацебо включают в себя Павловское кондиционирование (обучение) и реакцию на ожидания, вызванные словесной информацией или внушением. Изучение экспериментов со здоровыми пробандами показало, что усиление тошноты (вызванное вращением на крутящемся стуле) может быть кондиционировано. Ожидаемая кожная гипералгезия может быть вызвана экспериментально с помощью одного только словесного внушения. Социальное обучение путем наблюдения приводит к обезболиванию плацебо-аналгезией путем кондиционирования в том же порядке, что и непосредственный опыт.

Реакции ноцебо также могут быть созданы у пациентов. В экспериментальном исследовании 50 пациентов с хронической болью в спине случайным образом разделяли на две группы перед тестом на сгибание ног: одной группе сообщили, что тест может привести к небольшому увеличению боли, в то время как другой группе сообщили, что тест не влияет на уровень боли. Группа, получившая отрицательную информацию, сообщала о более сильной боли (интенсивность боли 48,1 против 30,2 по 101-балльной шкале) и выполняла меньше сгибаний ног (52,1 против 59,7), чем группа с нейтральной инструкцией.

Из этих исследований можно сделать вывод, что реакции как плацебо, так и ноцебо могут быть получены через все виды обучения. Если такие реакции происходят в повседневной клинической практике, следует предположить, что они возникают из-за ожиданий пациента или предыдущего опыта.

Нейробиологические корреляции

Ключевую роль в реакции плацебо играет ряд центральных химических посланников. Особенно ярко проявили себя центральными медиаторами плацебо-анальгезии дофамин и эндогенные опиаты. Было показано, что эти два нейробиологических субстрата играют роль в реакции ноцебо (гипералгезия): секреция дофамина и эндогенных опиоидов увеличивается при плацебо-анальгезии и снижается при гипералгезии.

Поскольку нарастание симптомов, например, повышение чувствительности к боли, часто ассоциируется с тревожностью, играют роль другие центральные процессы, например, секреция нейрогормона холецистокинина (CCK). На сегодняшний день генетическая предрасположенность к реакции плацебо была продемонстрирована только для депрессии и социальной тревоги; предрасположенность к реакции ноцебо пока не показана.

Межиндивидуальная вариация

Пол является доказанным предиктором реакции плацебо и оказывает определенное влияние на реакцию ноцебо. В вышеупомянутом исследовании, посвященном обострению тошноты, женщины были более восприимчивыми к обучению, а мужчины – к ожидаемому результату.

Идентификация предикторов реакций ноцебо является основной целью продолжающихся исследований. Задача состоит в том, чтобы выявить группы, подверженные риску реакции ноцебо, например, пациентов с высоким уровнем тревоги, и соответственно оптимизировать терапевтический контекст.

 

Генерация реакций ноцебо взаимодействием пациента с врачом и медсестрой

Вербальные и невербальные коммуникации врачей и сестринского персонала содержат многочисленные непреднамеренные негативные внушения, которые могут спровоцировать реакцию ноцебо.

Пациенты очень восприимчивы к негативному внушению, особенно в ситуациях, которые воспринимаются как экзистенциально угрожающие, такие как предстоящая операция, острая тяжелая болезнь или несчастный случай. Лица, находящиеся в экстремальных ситуациях, часто пребывают в состоянии естественного транса, а значит, очень внушаемы. Это состояние сознания делает аффектированных людей уязвимыми к недоразумениям, возникающим из буквальных интерпретаций, двусмысленностей и негативных замечаний.

В медицинской практике считается, что боль и тревожность пациента минимизируются, когда болезненные манипуляции объявляются заранее, при этом любое выражение боли пациентом встречается сочувствием. Исследование пациентов, получавших инъекции радиографических препаратов, показало, что их тревога и боль усиливались, если в ходе объяснения процедуры или выражения сочувствия использовались отрицательные слова, такие как «острая боль», «жгучий», «повреждение», «плохо» и «больно».

В другом исследовании инъекция местного анестетика, которая была подготовкой к эпидуральной анестезии у рожающих женщин, анонсировалась либо: «Мы собираемся дать вам местную анестезию, которая обезболит область введения, чтобы вам было комфортнее во время процедуры» либо «вы почувствуете пчелиный укус; это самая худшая часть процедуры». Почувствованная боль была существенно выше после последнего утверждения (средняя интенсивность боли 5 против 3 по 11-балльной шкале).

Ожидания пациента

Точно так же, как объявление о приеме препарата может спровоцировать его побочные эффекты, даже если он на самом деле не вводился, объявление пациентам, склонным к головной боли, что будут подвергнуты действию слабого электрического тока или электромагнитного поля (такого например, как от сотовых телефонов), вызывает появление у них головной боли. Симптомы у пациентов с болезнью Паркинсона, подвергающихся глубокой стимуляции мозга, более выражены, когда они знают, что их мозговой стимулятор будет отключен, чем тогда, когда они этого не знают.

 

Феномен ноцебо в медикаментозной терапии

Исследователи различают истинные эффекты плацебо от предполагаемых эффектов плацебо. Истинным эффектом плацебо является весь эффект в группе плацебо за вычетом неспецифических факторов, таких как естественное течение болезни, регрессия к среднему и неидентифицированные параллельные вмешательства. Истинный эффект плацебо можно количественно оценить только путем сравнения плацебо-группы и контрольной группы. Настоящий эффект ноцебо при двойных слепых испытаниях лекарственных средств, таким образом, включает все отрицательные эффекты в группах плацебо за вычетом неспецифических факторов, таких как симптомы или сопутствующие заболевания и побочные эффекты, сопровождающие терапию.

Профиль неблагоприятных событий и показатели прекращения в плацебо-группах рандомизированных исследований

Систематический обзор показал, что в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) мигрени (69 исследований в целом, 56 из них с триптанами, 9 с противосудорожными препаратами и 8 с нестероидными противоревматическими препаратами) профиль побочных эффектов плацебо соответствовал профилю побочных эффектов тестируемого «истинного» препарата. Систематический обзор РКИ трициклических антидепрессантов (ТЦА, 21 исследование) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС, 122 исследования) выявил значительно более высокую частоту нежелательных явлений в обеих группах, как истинной, так и плацебо, в испытаниях ТЦА по сравнению с истинной и плацебо-группами испытаний СИОЗС. Пациенты с плацебо TCA значительно чаще сообщали о сухости во рту (19,2% против 6,4%), проблемах зрения (6,9% против 1,2%), усталости (17,3% против 5,5%) и запорах (10,7% против 4,2%), чем пациенты, принимающие плацебо СИОЗС.

Таким образом, побочные эффекты лекарств зависят от того, какие неблагоприятные последствия ожидаются пациентами и их лечащими врачами.

Качественный систематический обзор показал, что пациенты с повышенной степенью тревожности, склонные к депрессии и соматизации, подвергаются большему риску побочных эффектов после перехода на дженерики. Необходимо выяснить, не могут ли критические высказывания лидеров общественного мнения и представителей организаций самопомощи пациентов о замене мощных опиоидных препаратов эквивалентами приводить к эффектам ноцебо. По словам одного из таких утверждений: «Последствия замещения всегда одни и те же: боль или ухудшение».

Ожидание того, что лечение будет плохо переноситься, основанное на опыте или вызванное информацией, полученной из СМИ или доверенных третьих сторон, может привести к эффектам ноцебо. Систематический обзор и мета-анализ обнаружили надежную связь между ожиданием и появлением тошноты после химиотерапии.

 

Этические последствия и дилемма информирования пациента

С одной стороны, врачи обязаны сообщать пациенту о возможных неблагоприятных событиях предлагаемого лечения, чтобы он мог принять взвешенное решение. С другой стороны, обязанность врача – минимизировать риски медицинского вмешательства для пациента, в том числе связанные с информированием. Между тем, приведенные исследования показывают, что инструктаж пациентов может вызывать реакции ноцебо.

Для снижения этой дилеммы предлагаются следующие стратегии:

Фокус на переносимость

Информация о частоте возможных неблагоприятных событий может быть сформулирована положительно («подавляющее большинство пациентов переносят это лечение очень хорошо») или отрицательно («5% пациентов сообщают ...»). Исследование, проведенное во время брифинга, посвященного вакцинации против гриппа, показало, что меньше побочных эффектов после вакцинации сообщалось группой, которой было рассказано о людях, хорошо перенесших процедуру, по сравнению с теми, кто был проинформирован о возможных неблагоприятных событиях.

Разрешенное неинформирование

Перед назначением препарата пациенту задают вопрос, согласен ли он/она получать информацию о слабых и/или кратковременных побочных эффектах. При этом пациент должен быть проинформирован о серьезных и/или необратимых побочных эффектах. «Относительно небольшая доля пациентов, которые принимают препарат X, испытывают различные побочные эффекты, которые они находят неприятными, но не угрожающими жизни или серьезно ухудшающими ситуацию. Основываясь на исследованиях, мы знаем, что пациенты, которым рассказывают об этих побочных эффектах, с большей вероятностью будут испытывать их, чем те, кому о них не говорят. Хотите ли вы, чтобы я сообщил вам об этих побочных эффектах?».

Чтобы уважать самостоятельность и предпочтения пациентов, им может быть предоставлен список категорий возможных неблагоприятных событий рассматриваемого лечения/процедуры. Затем каждый пациент может решить, о каких категориях побочных эффектов он/она определенно хочет быть проинформированным, а без каких категорий можно обойтись.

Обучение пациентов

Систематический обзор (четыре исследования, 400 пациентов) пациентов с хронической болью показал, что консультации фармацевтов, например, предоставленная ими общая информация о медикаментозной и немедикаментозной терапии боли или о регистрации возможных побочных эффектов лекарств и рекомендации в случае их возникновения – уменьшили количество побочных эффектов лекарств с 4,6 до 1,6.